La evidencia genética de las comparaciones de múltiples organismos, mostró que un formaldehido deshidrogenasa dependiente del glutatión, idéntica a una alcohol-deshidrogenasa clase III, es probable que la enzima ancestral para toda la familia ADH. Al principio de la evolución, un método eficaz para la eliminación de formaldehido tanto endógeno y exógeno era importante y esta capacidad se ha conservado la ancestral ADH-III, seguido por una serie de mutaciones, las otras ADHs evolucionaron. Se cree que la capacidad de producir etanol a partir de azúcar que han evolucionado inicialmente en la levadura, esta característica no es adaptiva desde un punto de vista energético, pero al hacer alcohol en concentraciones tan elevadas por lo que eran tóxicos para otros organismos, las células podrían eliminar de manera efectiva su competencia dado que el medio donde se podría contener más de 4% de etanol, podría causar un desbalance en el sistema de cualquier organismo para metabolizar etanol exógeno.
Esto fue pensado para explicar la conservación de etanol activo ADH en otras especies de levadura, aunque ADH-III se sabe que también tiene un papel importante en las señalización.
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